手术无需麻醉，生活无焦虑，罕见基因突变激发新药灵感

最容易承受的痛苦是别人的痛苦。

——弗朗索瓦·德·拉罗什富科

撰写者|嘉伟

当她65岁的时候，她意识到自己是一个“超能力”。

居住在苏格兰的乔·卡梅伦是一位退休的苏格兰教师、一位有社会责任感的素食主义者，也是当地社区的栋梁。 —— 看来她只是一个性格乐观的普通人。老妇人。

所谓“超能力”，并不意味着她能读懂别人的意识，更不意味着她能用意念控制天气、弯银汤匙。特别的是，她感觉不到疼痛，似乎从未经历过焦虑或恐惧，而且她的伤口比大多数人愈合得更快。

新的基因突变

和所有失去痛感的人一样，乔小时候被烧伤过，但自己并没有意识到。不过，据英国广播公司报道，与已知的先天性疼痛不敏感（CIP）患者不同，乔携带的基因突变在世界上只有两例已知病例。

这种突变让她没有痛苦、焦虑或恐惧。这样做的代价之一是她对吗啡产生了恶心和呕吐反应。所以她一直抵制使用麻醉，即使是面临大手术的时候，这也让她的主治医生感到害怕。

“他们以为我在开玩笑。我说我真的不需要止痛药，他们问我是否服用了神奇的东西。”

在2013 年的一次手部手术中，医生警告说，这将是名副其实的“刀割般的疼痛”。但当他们看到乔若无其事地看着他们在她的手上割啊割的时候，医生们意识到他们遇到了医学奇迹。

他们将她送到伦敦大学学院和牛津大学的疼痛遗传学家那里进行一系列的检查和测试。他们发现了一种罕见的基因突变，导致她的神经系统无法感知任何刺激。也就是在那个时候，乔终于明白了为什么自己总是“非常健康”。

了不起的乔·卡梅伦女士|来源：参考文献[1]

乔并不是相对常见的先天性疼痛不敏感症(CIP) 患者。据估计，目前全球有数百名患有CIP的人可以将手放入沸水中或在无需麻醉的情况下接受手术，而不会感到任何疼痛。但CIP更像是一种诅咒。许多患者在童年时期缺乏痛觉，在某些需要身体感觉的学习经历中显得笨拙、缓慢，以致家人认为他们有智力障碍。因此，CIP患者在成年后往往会出现心理问题。

但乔不同。虽然她一般需要小心因缺乏疼痛而导致的危险预警失败，但她从未因此而沮丧，始终能保持乐观积极的心态。虽然这本质上是基因层面的“作弊”。

“我以前从没想过自己有所不同。我只是感觉不到疼痛。我不感到焦虑或害怕。我觉得这是上帝的礼物。”

先天性对疼痛不敏感是由影响感知和传递疼痛的分子途径的基因突变引起的。目前已知影响疼痛感知的基因突变包括：

Ntrk1基因突变导致神经生长因子受体Trk-A功能丧失或异常，影响神经生长因子（NGF）在疼痛感知和传导中的作用。

Prdm12 基因突变，该基因通常在痛觉神经细胞发育过程中开启。 Prdm12 基因纯合突变的人将先天无痛。

Zfhx2基因突变导致ZFHX2蛋白功能丧失或异常，影响神经元的转录调节。

手术无需麻醉，生活无焦虑，罕见基因突变激发新药灵感

但伦敦大学学院研究疼痛遗传机制的专家发现，乔的基因突变与上述任何一种都不同。经过六年的寻找，他们发现了一个新基因，并将其命名为Faah-out（Faah 基因已经为人所知）。

乔的Faah-out 包含一种罕见的突变，它与Faah 中另一种更常见的突变相结合，是乔独特“症状”的原因。

“无痛”突变的分子生物学机制

通过乔·卡梅隆的“症状”，我们可以知道她携带的突变具有消除焦虑和恐惧、提高伤口愈合速度的功能。

对于乔来说，罕见突变的最大价值是它给她带来的美妙的出生经历：“这是一次美妙的经历。我只是感到有点紧张，然后我看到了我的宝宝。”

乔不想改变自己，但她也知道痛苦是有目的的。

“疼痛是你的身体告诉你出了什么问题的方式，如果没有疼痛，你可能会错过很多重要的信号。例如，我的髋关节因关节炎而完全被破坏。我什至不知道有什么问题。直到我再也不能走路为止。”

疼痛对于人类的生存和健康起着重要作用。疼痛是身体的警报机制，让我们知道自己是否受伤或生病，并采取适当的行动。没有疼痛的人可能无法及时识别和治疗潜在的问题，从而导致更严重的后果。疼痛还可以帮助我们学习如何保护自己免受危险和伤害。没有疼痛的人更有可能做出危险或自残的行为，例如赤脚在热煤上行走或刺伤自己的手臂。

疼痛还让我们能够同情他人的痛苦，增强人际关系和社会凝聚力。没有痛苦的人可能很难理解他人的感受，因此缺乏同情心和同理心。

酸、甜、苦、辣中的辣不是味觉，而是痛感。 Jo 与她的丈夫和麻醉师Devjit Srivastava 博士一起参加了辣椒挑战赛。两个人热得哭喊着要爸爸妈妈，乔却微笑着保持着平静。

但疼痛也会造成巨大的痛苦并影响生活质量。目前，慢性疼痛影响着全世界至少数百万人，科学界迫切需要寻找新的治疗方法。确定新型镇痛策略的一种途径是了解导致人类遗传性疼痛不敏感的生物功能障碍。

2023年5月下旬，伦敦大学学院终于揭示了乔罕见基因突变的分子生物学机制。

Faah 和Faah-out RNA 在人脑组织细胞中的表达水平和定位。来源：参考文献[2]

(A) Faah 和Faah-out RNA 表达水平和在人大脑皮层细胞中的定位。通过RNAscope 测定分析新鲜冷冻的大脑皮层切片（7-10 M 厚），以比较Faah mRNA（绿色，AF488）的定位与Faah-out lncRNA（洋红色，Opal650）的定位，以及指示核位置的DAPI 染色（蓝色）进行比较。比例尺为白色。代表性区域(i) 和白框所示的放大子区域显示绿色(Faah) 和洋红色信号(Faah-out) 共定位到相同的细胞(ii 和iii)。右侧显示了表达Faah mRNA（绿色）和Faah-out lncRNA（洋红色）的单细胞的放大视图。

(B) 人类小脑细胞中的Faah 和Faah-out RNA 表达水平和定位。通过RNAscope 分析新鲜冷冻皮质切片（710 M 厚切片）对Faah mRNA（绿色，AF488）的定位与Faah-out lncRNA（洋红色，Opal650）和指示核位置的DAPI 染色（蓝色）进行比较。代表区域(i) 和白框所示的放大子区域显示绿色信号(Faah) 和洋红色信号(Faah-out) 与位于小脑叶外缘的相同大神经元细胞(浦肯野细胞) 的共定位(ii 和三）。右侧显示了表达Faah mRNA（绿色）和Faah-out lncRNA（洋红色）的单细胞的放大视图，表明Faah mRNA 主要存在于细胞质中，而Faah-out lncRNA 富集在细胞核中。

过去，科学家经常将某些不编码蛋白质的基因或基因组区域称为“垃圾”基因，因为它们似乎在基因表达中没有直接功能。含有Faah-out的基因组区域以前被认为是没有功能的“垃圾”基因，但现在科学家们意识到，基因除了直接指导蛋白质的产生外，还可以调控其他基因组蛋白质制造程序（即、基因除了表达之外，其实还有调控功能），Faah-out可以调控Faah基因的表达。 Faah基因是一类调节内分泌系统的基因，也参与疼痛、情绪和记忆的调节。

发表于《Brain》的研究揭示了Faah-out 基因的突变如何导致Faah 基因表达减少，以及这对涉及伤口愈合和情绪的分子途径有何影响。研究人员希望这些发现能为新药的开发和该领域的进一步研究提供方向和目标。

具体来说，Faah-out基因是一个长非编码RNA（lncRNA）基因，位于人类1号染色体上，与Faah基因相邻。后者编码一种降解内源性大麻素的酶，内源性大麻素在疼痛和情绪等神经系统功能中发挥着重要作用。最新研究证实，Faah-out基因通过两种方式调控Faah基因的表达：Faah-out lncRNA转录中断导致Faah启动子中Dnmt1依赖性DNA甲基化； Faah-out还含有调节元件Faah-amp，它是Faah表达的增强子。增强子是在基因调控中发挥关键作用的DNA序列。它可以影响附近或远处基因的表达。

由于乔·卡梅伦携带的突变，Faah-out基因的功能显着降低，导致FAAH酶活性水平显着降低。

此外，他们发现Faah-out基因的突变导致另外797个基因上调和348个基因下调。其中一些基因涉及与伤口愈合相关的Wnt通路，尤其是与骨再生相关的Wnt16基因。其他基因与情绪调节相关，例如Bdnf 和Accr3，后者也被证明可以阻断内源性阿片肽，并被认为可以调节其活性。在动物实验中，抑制Acrk3 会增加阿片肽的活性，产生镇痛和抗抑郁作用。

手术无需麻醉，生活无焦虑，罕见基因突变激发新药灵感

复杂的应用前景

他们确定Faah-out基因是内源性大麻素系统的新型调节因子，为治疗疼痛、焦虑和抑郁等神经系统疾病提供了新的靶点和策略。

“目标”是指通过治疗专门针对疾病的特定部分或分子，就像我们在射击时专注于击中目标一样。这种方法旨在更精确地影响疾病并减少对正常组织的损害。通常，医生会寻找疾病中的关键分子或生物过程，然后针对这些关键点开发药物或治疗方法，以达到更好的治疗效果。与传统的广谱治疗相比，该方法可以减少副作用，提高治疗效果。

新的研究是否意味着我们未来将会有一种针对Faah-out基因的新型止痛和抗焦虑药物？

这里的事情有点复杂。正如前面提到的，Faah基因的功能我们很早就知道了。制药研发公司曾试图创造BIA 10-2474，一种直接针对Faah的药物。其后果非常著名。 BIA 10-2474被直接写入教科书：导致临床试验第一阶段一名人体实验员死亡！

BIA 10-2474 是一种实验性脂肪酰胺水解酶(FAAH) 抑制剂，被认为具有治疗疼痛和其他疾病的潜力。 2016年1月，该药在法国的一项1期人体（FIH）试验中引发灾难，一名连续5天接受50毫克剂量的健康志愿者死于严重脑微出血（后果包括深部出血和坏死性病变），而另外四名连续6天接受相同剂量的志愿者也出现了神经损伤的症状。这是FIH 试验中首次发生如此突然且严重的不良事件。

在动物毒性试验中，BIA 10-2474还引起多种不良反应，包括对神经系统、消化系统、血液系统、肝、肾、肺、睾丸等器官的损害。然而，损害主要发生在较高剂量（500毫克/公斤体重/天）或较长时间（13或26周）给药后。然而，动物试验中观察到的副作用与人体试验中观察到的致命事件之间没有直接或明显的联系。特别是，在动物实验中没有观察到类似于脑微出血或中风等严重神经损伤的表现。

相比之下，人体试验中的悲剧是不可预测和无法解释的，并且没有已知的机制可以合理地解释这种毒性。

针对Faah 基因的药物具有未知的后果，这表明我们尚未了解其中的机制。目前，我们不知道选择不直接针对Faah，而是针对相应的Faah-out基因，是避免悲剧的正确道路，还是走向不可预测的未来的错误道路。

参考

[1] https://www.ucl.ac.uk/news/2023/may/study-reveals-unique-molecular-machinery-woman-who-cant-feel-pain

[2] https://academic.oup.com/brain/advance-article/doi/10.1093/brain/awad098/7169317

[3] 关于获取BIA 10-2474 临床试验数据的公开信- 柳叶刀

[4] 全文： BIA 10-2474 的非临床毒理学评估(tandfonline.com)

[5] 法国临床试验证明致命后，科学家们蒙在鼓里|自然

[6] https://www.bbc.com/future/article/20170426-the-people-who-never-feel-any-pain

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