众所周知，位于下丘脑室旁核的 CRF 神经元是介导和整合压力影响的重要大脑区域，并且在物种间是保守的。 这组神经元可被各种形式和强度的应激应激激活，并激活神经内分泌下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴释放糖皮质激素，动员全身系统对外界应激刺激做出反应。 此外，它们实时双向编码压力刺激的效价并调节动物的即时行为反应。 人工重复激活这组神经元会导致条件性厌恶，因此它们被认为在介导压力应激的负面影响方面发挥着重要作用。 然而，这组神经元的激活并不总是产生负面影响。 研究发现，适度的应激压力可以通过激活这组神经元，让小鼠更容易适应环境。 此外，HPA轴的最终产物糖皮质激素本身也具有积极的强化作用。 这些发现表明，神经元激活也可能在应激压力的积极强化中发挥作用，但尚无直接证据。 本研究工作对上述科学问题进行了深入的探讨。
首先，研究团队结合光遗传学工具（ChR2）和CRF-Cre转基因小鼠，特异性激活神经元，发现其可以显着促进自我行为，提高血液糖皮质激素水平，这与之前许多文献报道一致。 接下来，通过实时位置偏好/厌恶实验范式（RTPP/A），发现激活这组神经元总体上并没有产生显着的效果。 但仔细分析发现，有的小鼠表现出明显的厌恶，而有的小鼠则表现出明显的偏好。 进一步通过对照盒中的自光刺激实验范式发现，所有ChR2小鼠均表现出明显的自刺激行为（平均值为300次/30分钟），而对照小鼠则没有，这表明ChR2小鼠的激活神经元是典型的。 的正强化。
图1. 神经元激活具有正强化作用
接下来，研究团队通过量化控制箱内小鼠自我刺激次数并结合药理学手段，对神经元奖赏效应进行了初步机制分析。 首先，药物阻断HPA轴激活和糖皮质激素受体拮抗剂并没有显着改变自刺激次数，表明它不是由HPA轴介导的。 腹腔注射CRF受体1和多巴胺D1受体拮抗剂可明显减少自刺激次数，而多巴胺D2受体和催产素受体拮抗剂不影响自刺激次数。 这些数据表明神经元奖励效应可能依赖于经典的多巴胺奖励回路。
图 2. 神经元的正强化取决于
CRF受体1和多巴胺D1受体
事实上，研究小组在中脑的腹侧被盖区（VTA）发现了大量的神经末梢。 这些神经末梢的光遗传学激活可以诱导小鼠显着的位置偏好和控制盒中强烈的自我刺激行为（平均值900次/30分钟），并且还依赖于CRF受体1和多巴胺D1受体。 身体而不影响自我行为和血液糖皮质激素水平。 这表明→VTA神经回路是介导神经元奖赏效应的主要神经基础。
图3.→VTA神经回路的激活导致强烈的自我刺激行为
图 4. →VTA 的正强化效果还取决于
CRF受体1和多巴胺D1受体
为了阐明→VTA神经回路的功能，研究小组通过c-fos免疫荧光染色确定该回路的自我刺激会增加多巴胺神经元的活性。 进一步，通过结合多巴胺荧光探针和体内光纤光度记录技术，发现→VTA神经回路的激活迅速引起伏隔核中多巴胺的释放。 而且，在伏隔核局部注射多巴胺D1和D2受体拮抗剂显着减少了相应的自身光刺激数量。 到目前为止，研究团队已确定→VTA→NAc神经回路是调节奖励效应的重要神经基础。
图 5.→VTA 神经回路的激活促进伏隔核中多巴胺的释放。
图 6.→VTA→NAc 介导压力应力
正强化的重要神经基础
综上所述，本研究首次揭示了神经元具有正向强化作用，并首次对→VTA→NAc神经回路进行功能分析。 鉴于大多数抑郁症和毒瘾患者对陌生环境表现出厌恶/回避反应，这表明压力的正强化作用在这些患者中受到损害。 此外，大多数情绪障碍都与多巴胺和 CRF 系统异常有关。 因此，本研究揭示的神经机制将促进对该类疾病发生和发展的认识，并为相关疾病的治疗提供新的靶点和策略。
深圳先进科学技术研究院脑研究所陈祖新和刘新安副研究员为该论文的共同通讯作者。 深圳先进科学技术研究院脑研究所博士后徐新丽（已出站）、深圳先进科学技术研究院与广州医科大学联合培养硕士生郑水跳（已毕业）、任家彦、深圳先进科学技术研究院脑研究所博士后和中国科学院大学硕士生李子轩为共同第一作者。 该研究论文的共同作者还包括深圳高等研究院脑科学研究所王丽萍、朱英杰、周涛等研究员和团队成员，附属中医院陈楚云副主任医师广州医科大学教授、北京大学深圳研究生院李树鹏教授及团队成员、广州南方学院夏建勋副教授等人。 论文得到了1991年诺贝尔奖获得者Erwin Neher教授、深圳工业大学韩明虎教授（筹备中）、UBC教授的宝贵建议和帮助。 论文还感谢中国科学技术大学周江宁教授、刘吉教授以及徐州医科大学张红星教授为本项目的开展提供了宝贵的实验材料。
部分团队合影，陈祖新（共同通讯作者，左一）、刘新安（共同通讯作者，左四）、任家彦（共同第一作者，左二）、李子轩（共同第一作者，左三）、徐志斌（共同作者，右二）、夏建勋（共同作者，右一）、杨启星（共同作者，右四）
本研究感谢科技部科技创新2030“脑科学与类脑研究”重大项目、国家自然科学基金委员会、广东省基础与应用基础研究基金委员会、重点实验室中国科学院脑连接分析与调控研究所、广东省脑连接图重点实验室、深圳市科创委、深港脑科学创新研究院、广州市科技计划项目的资助和支持， ETC。
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